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Sistema immunitario
Il sistema immunitario dei vertebrati e quindi dell'uomo, è una complessa rete integrata di mediatori chimici e cellulari sviluppatasi nel corso dell’evoluzione per difendere l’organismo da qualsiasi forma di insulto chimico, traumatico o infettivo alla sua integrità.
Una caratteristica fondamentale del sistema immunitario è quindi la capacità di distinguere tra le strutture endogene o esogene che non costituiscono un pericolo e che dunque possono o devono essere preservate (self) e le strutture endogene o esogene che invece si dimostrano nocive per l’organismo e che devono quindi essere eliminate (non-self).
Secondo le più recenti teorie il sistema immunitario distingue dunque un non-infectious self (self non infettivo) da un infectious self (self infettivo). La discriminazione tra self e non self avviene a livello molecolare ed è mediata da particolari strutture cellulari (recettori Toll-like, recettori dei linfociti T, complessi MHC, anticorpi), che consentono la presentazione ed il riconoscimento di componenti dell’agente lesivo definite antigeni (letteralmente induttori di anticorpi).
A seconda delle modalità di riconoscimento degli antigeni si possono distinguere due aree del sistema immunitario:
immunità aspecifica o innata: comprende mediatori chimici (responsabili dell’infiammazione) e cellulari responsabili di una prima linea di difesa contro le aggressioni. È evolutivamente più antica e consente il riconoscimento di un repertorio limitato di antigeni. Riconosce una generica condizione di pericolo e pone il sistema immunitario in una condizione di “allarme”, che favorisce lo sviluppo dell’immunità specifica
immunità specifica o adattativa: comprende mediatori chimici e cellulari responsabili di una risposta difensiva più potente e mirata (virtualmente in grado di riconoscere qualunque forma di antigene), ma più lenta. È evolutivamente più recente e poggia sulla risposta aspecifica per numerose funzioni di presentazione e distruzione degli antigeni. Si divide a sua volta in:
immunità specifica umorale (cioè mediata da anticorpi).
immunità specifica cellulo-mediata
Immunità aspecifica
L’immunità aspecifica o innata costituisce la branca evolutivamente più antica e l’impalcatura fondamentale del sistema immunitario. Essa infatti non solo si configura come prima linea di difesa dell'organismo contro il non-self, ma funge anche da innesco e da “forza lavoro” ausiliaria per la risposta immunitaria specifica coordinata dai linfociti T-helper. Un ruolo non meno rilevante dell’immunità aspecifica è infine quello della rimozione di strutture self danneggiate o consumate (es. eritrociti).
All’interno dell’immunità aspecifica si riconoscono misure difensive di tipo:
fisico-chimico, costituite dalle barriere anatomiche epiteliali e mucose, dalle secrezioni esocrine (es. saliva) e dai mediatori dell’infiammazione e della cascata del complemento.
biologico, costituite da numerose specie cellulari prevalentemente della linea mieloide, ma anche della linea linfoide.
La caratteristica fondamentale dell’immunità aspecifica è la capacità di rispondere immediatamente ad un vasto numero di agenti patogeni grazie al riconoscimento di un limitato numero di profili molecolari non-self estremamente diffusi in natura (come LPS, glicani ricchi in mannosio, RNA a doppia elica, ecc.). La rapidità del riconoscimento e della risposta difensiva conseguente è dovuta al fatto che i meccanismi di riconoscimento sono presenti uniformemente su tutti i componenti dell’immunità aspecifica e sono completamente determinati a livello genetico senza alcun bisogno di processi maturativi di tipo epigenetico (cfr. immunità specifica). La semplicità e la velocità che caratterizzano questo sistema sono però ottenute al prezzo di:
un’efficacia non sempre ottimale nell’eliminazione di numerosi agenti patogeni (dotati ad es. di profili molecolari leggermente diversi da quelli contro i quali si è evoluta l’immunità aspecifica)
l’incapacità di adattarsi alle contromisure sviluppate dai microrganismi patogeni (in tempi estremamente brevi grazie all’alta velocità e all’elevato numero di replicazioni di cui tali microrganismi sono capaci).
una scarsa capacità di discriminazione tra self e non-self, che determina lo sviluppo di danni tessutali spesso sproporzionati rispetto all’entità dello stimolo immunogeno (infezione).
La mancanza di specificità è parzialmente compensata dalla funzione opsonizzante degli anticorpi, che possono contemporaneamente legare con alta specificità gli antigeni provenienti dagli agenti patogeni e con bassa specificità alcuni recettori espressi sulle cellule dell’immunità innata (vedi oltre)
Cellule dell’immunità aspecifica
La componente cellulare dell’immunità aspecifica comprende prevalentemente cellule di derivazione mieloide, ma anche alcuni stipiti di tipo linfoide. Queste cellule sono dotate di una serie di recettori codificati in linea germinale, che consentono loro di interfacciarsi direttamente o indirettamente con gli antigeni o di riconoscere la presenza di uno stato infiammatorio e di innescare la risposta immune:
Recettori Toll-like (TLR): recettori a singolo segmento transmembrana, espressi da numerose specie cellulari e funzionali al riconoscimento di pattern molecolari stereotipati.
Recettori per il frammento cristallizzabile (invariante) delle immunoglobuline (FcγR,FcεR): potenziano la specificità e l’ampiezza del riconoscimento antigenico delle cellule dell’immunità innata, grazie al legame ad anticorpi opsonizzanti specifici. Ovviamente questo meccanismo non funziona come prima linea di difesa a meno che un soggetto non sia già stato esposto ad un antigene e sia quindi già dotato di immunoglobuline specifiche
Recettori per il complemento (CR): rendono le cellule dell’immunità innata sensibili all’attivazione della cascata complementare
CR1 (o CD35): lega i frammenti C3b, iC3b (C3b inibito) e C4b favorendo la fagocitosi.
CR2 (o CD21): lega i frammenti di clivazione di C3b (C3bi, C3d e C3dg). È usato come sito d'aggancio anche dall'EBV, responsabile di alcuni tumori come il Linfoma africano di Burkit, Linfomi delle cellule B e carcinomi naso-faringei.
CR3,4: stimolano la fagocitosi in seguito a legame a iC3b
C3aR e C5aR: legano i frammenti C3a e C5a e attraverso le cascate di segnale ad esse connesse sostengono i fenomeni infiammatori.
Recettori delle cellule natural-killer (NK): riconoscono molecole MHC di classe I attivando o inibendo (a seconda del tipo di recettore) la risposta citotossica delle NK. Appartengono a due grandi famiglie:
Recettori omologhi alle lectine di tipo C, costituenti il complesso del recettore NK (NKC)
Recettori con domini immunoglobulinici (KIR: Killer cells Immunoglobulinic Receptors)
Recettori delle cellule T di tipo γδ: riconoscono ligandi caratteristici del tessuto in cui risiedono (epiteli), ma espressi solo in seguito ad un’infezione (es. heat shock proteins). A differenza dei TCR sono molto poco variabili
Recettori delle cellule T NK: si tratta di TCR formati da una catena invariante + una delle tre possibili catene β. Riconoscono antigeni glicolipidici.
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